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攻破大腦「防火牆」的細菌
如果將大腦看作是一個高級程序系統﹐血腦屏障就是這個系統中的「防火牆」。它將大腦實質性組織與外周的循環系統阻隔開來﹐從而阻止了有害物質侵入中樞神經系統。然而﹐當出現病原體感染或系統性炎症時「防火牆」也會遭到「黑客」的破壞。比如革蘭氏陰性菌感染引起敗血症後炎症會攻破血腦屏障﹐加劇相關腦病的發展。
近日﹐中國科學團隊解決了這個懸而未決的謎題﹐在國際上首次揭示了革蘭氏陰性菌感染下血腦屏障炎症性破壞的分子和細胞機制﹐相關研究成果發表於《自然》。血腦屏障的「防火牆」受損後會產生一系列多米諾骨牌式的影響﹐促進或直接導致一系列中樞神經系統疾病的發生與發展﹐如阿爾茨海默病﹑多發性硬化症﹑敗血症相關腦病等。
在臨床上﹐一些術後的病人會患上由感染引起的敗血症。嚴重敗血症患者甚至會出現多種器官的損壞和衰竭﹐其中就包括瀰漫性腦功能障礙。「出現瀰漫性腦功能障礙的患者即使倖存﹐也會遺留下不同程度的神經功能障礙﹐對患者的個人生活和家庭帶來了沉重的負擔。」研究人員說。
然而﹐對於瀰漫性腦功能障礙的治療方法﹐國內外目前在臨床上還尚無良策。研究人員表示﹐由革蘭氏陰性菌感染引發的血腦屏障破壞被科學界認為是該疾病發生發展的重要原因。革蘭氏陰性菌會像「黑客」一樣﹐產生一種名為「脂多糖」的促炎因子﹐再通過某種特定機制觸發血腦屏障的破壞﹐進而導致各類中樞神經系統的病變。但這背後的關鍵分子及其細胞生物學的機制科學界一直眾說紛紜﹐「黑客」對血腦屏障這一「防火牆」的破壞手法是一個有待解開的「謎團」。
「此前有一種猜想是脂多糖會被其細胞膜外受體TLR4識別﹐誘導了許多促炎細胞因子的轉錄﹐從而刺激血腦屏障被破壞。」研究人員說。但「黑客」真的是憑借這一過程破壞了血腦屏障嗎﹖
在長達4年的時間裡研究團隊通過多重討論和實驗對革蘭氏陰性菌破壞血腦屏障的具體機制進行了深入的分析﹐推翻了此前的猜想。研究團隊通過小鼠模型發現﹐脂多糖會通過激活其胞內受體Caspase-4/11﹐導致腦內皮細胞GSDMD被激活﹐從而破壞血腦屏障。同時﹐他們的體外細胞研究也驗證了這一點。
「千里之堤﹐潰於蟻穴。GSDMD蛋白會在腦內皮細胞上『打孔』﹐使得腦內皮細胞通透性發生改變﹐甚至導致腦內皮細胞焦亡。」研究人員解釋﹐「這會使原本封閉的血腦屏障被『打穿』﹐造成了腦內秩序混亂﹐外周血液循環系統的物質與大腦內的物質相互滲透。」。
為了找出「防火牆」被破壞的具體機制﹐研究人員可謂使用了「渾身解數」。「這是一項多學科交叉的研究。」研究人員表示﹐分子生物學﹑細胞生物學﹑小鼠遺傳學﹑螢光成像技術﹑腺相關病毒技術等多種綜合技術手段都被運用到研究中。
這項研究的一個創新之處是建立了人源性的CASP4轉基因小鼠模型。這是因為人類的CASP4基因比小鼠的Casp11基因對脂多糖更為敏感﹐能夠更好地響應更低劑量的脂多糖刺激。這個模型不僅高效地揭示了革蘭氏陰性菌破壞腦血屏障的機制﹐也為臨床治療提供了新的思路。
「既然GSDMD的過度激活會導致細胞焦亡﹐那麼人體內是否有控制GSDMD過度激活的負反饋調控因子﹖GSDMD激活後的腦內皮細胞是否有對應的修復機制﹖如何針對GSDMD設計靶向型藥物避免血腦屏障過度破壞﹖」研究人員表示這些科學問題將有助進一步理解GSDMD在體內激活的分子基礎﹐為「築牢防火牆」有效調節血腦屏障的通透性提供更深入的理論支撐並為治療相關疾病提供方案。
「嚴謹」「有趣」「新穎」﹐論文多位審稿人對這項研究給予了高度評價。其中一位審稿人寫道﹕「這項研究運用了多種先進的技術﹐發現了細胞焦亡介導的血腦屏障破壞的新見解﹐是一個非常有趣的發現。」事實上﹐這項研究對於健康人來說同時具有重要意義。「在日常生活中﹐我們應當保持良好的生活作息習慣﹐堅持鍛煉身體﹐提高免疫力﹐避免急性感染的發生導致的包括血腦屏障在內的多個身體組織和器官的損害。」研究人員說。
更重要的是﹐研究者表示﹐「黑客」GSDMD的「作案」手法被解析後﹐人們也可以「反其道而行之」利用這一機制﹐血腦屏障的可控開合﹐從而解決向大腦內運輸藥物效率低下的難題﹐給治療腦部疾病患者如膠質瘤患者等帶來新的希望。
血腦屏障作為人腦的硬核「防火牆」﹐除有害物質無法進入外﹐一些藥物分子也無法進到大腦內部發揮效用。既然找到了血腦屏障的破壞機制﹐那麼距離人為控制這道「防火牆」也就更進一步了。研究人員表示﹕「將來一旦設計出高效且特異針對GSDMD蛋白的激動型藥物﹐血腦屏障的可控開合就成為了現實﹐就能幫助藥物更好地遞送和起效。」。
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